TRİMETİLAMİNÜRİ HASTALIĞI

TMAU (Trimethylaminuria)

ve AĞIZ KOKUSU

TMAU (Trimethylaminuria) hastalığı tanımı:

Nadir görülen genetik bir hastalıktır. Hastalığın primer tipi otosomal resesif geçişlidir. Yeni doğanda FMO3 (flavin içeren monooxygenase 3) enziminin eksikliği vardır. Bu hastalığın sekonder tipi ise her yaşta ortaya çıkabilir. Hastalık yeni doğanda görülebileceği gibi sonradan FMO3’ü kodlayan gen üzerinde tek nükleotidi ilgilendiren polimorfik değişimler zayıf veya şiddetli bir TMAU hastalığı oluşturabilir. Kazanılan bir mutasyon veya FMO3 enzim sisteminin bağlı olduğu hepatik mikrosomal oksidaz enzim sisteminde meydana gelebilen harabiyete bağlı olarak hastalık muhtelif derecelerde ortaya çıkar. Sonradan kazanıldıysa buna “sekonder TMAU hastalığı” ismini alır. Bu hastalığın geçici olan formları da vardır. Örneğin mestürasyon sırasında kadınlarda görülen ağız ve vücut kokusu aslında geçici bir TMAU hastalığıdır.

TMAU etyopatogenezi:

    Bu hastalık esas olarak kolin metabolizması hastalığıdır. Kolin, fosfolipit ve asetil kolin sentezinde kullanılır, hayati önemi vardır. Phosphatidylethanolamine'in metilasyonu ile endojen olarak da az miktarda sentezlenebilir, fakat asıl kaynağı yemeklerdir. Kolin barsakta kolayca ve hızlı absorbe edilir.
    Besinlerin içerisinde gelen kolin barsakta bakteriler tarafından TMA isimli metillenmiş aminlere dönüşür. Kuralı hatırlayınız: bir madde metillenirse veya içinde metil kelimesi geöiyorsa çirkin kokar. Bu madde (TMA) vücut sıcaklığında bir gazdır, çöplük veya çürümüş balık gibi kokar. Bu sebeple fish odor sendrom adını da verirler. Düşük konsantrasyonlarda bile (0.00037 ppm) kolayca hissedilir.
    Normal koşullarda karaciğerde üretilen FMO3 enzimi tarafından oksitlenerek polar ve kokusuz olan trimethylamine N-oxide (TMAO)’e dönüşür. Eğer bu oksitlenme gerçekleşmezse TMA kana karışır ve idrar ile dışarı atılır. Tam ve kesin bir Tip 4 ağız kokusu yani nefes kokusu sebebidir.Böylece TMAU hastalığı ortaya çıkar. Bu sırada dolaşıma karışan TMA, nefes, idrar, salya, ter, vaginal salgılar ile de atılır. Vücudun bu bölgelerini de kokutur. Vajinada sık şikayet edilen balık kokusunun sık rastlanan sebeplerinden birisi TMAU dur, diğer sebepleri ise Gardnerella vaginalis infeksiyonudur.
   TMAU hastası olan 103 bireyde koku şikayetlerinin dağılımı şu şekildedir: vücut kokusu (36 kişi), ağız kokusu ve kötü tat (24), kronik ağız kokusu (21), hem vücut kokusu hem ağız kokusu (15), vajinal koku ve ağız kokusu (7). Toplam olarak 67 tanesinde ortak şikayet ağız kokusudur. Bunların büyük bir kısmı (79 kişi) kadındır. (Whittle CL, 2007)
    Kolin içeren doğal moleküller vardır. Örneğin Lesitin molekülünün ağırlıklça %13’ü kolindir. Bu sebeple kolin vücuda lesitin veya Carnitine olarak da girebilir. Bunlar yumurta, baklagiller, tuzlu su balığı, böbrek, karaciğer ve iç organlarda bulunur. Ayrıca sporcuların beslenmeleri için üretilmiş diyet katkılarının içinde bulunur. Bu tabletler ağız ve vücut kokusu yapıcıdır. Mekanizması kolin metabolizmasının yüklenmesi iledir.
    Brüksel lahanasında kolin değil TMA oksidasyonunu azaltan progoitrin bulunur. Bu sebeple TMAU hastalarında koku yapıcıdır. 3 hafta boyunca günde 300 gr pişmiş lahana yedirilen 10 sağlıklı bireyin idrar örneklerinde TMA ve TMAO yükselmesi tespit edilmiştir.
        Bazı insanlarda lesitin içerdiği için kırmızı et de kokuyu artırmaktadır.
       Gebelerde kolin ihtiyacı artar. Amniyotik sıvıda, maternal kanın 10 katı fazla konsantrasyona ulaşır. Gebelikteki ağız kokusu annenin artan kolin metabolizmasının sponsorluğunda ortaya çıkıyor olabilir.

TMAU teşhisi

    Teşhis için 24 saatlik idrar örneği toplanır ve idrardaki TMA miktarının kreatin miktarına oranı incelenir.
    TMA’nın en az %90 ı TMAO şeklinde kokusuz bileşiğe dönüştürülmek zorundadır. Yani idrarda TMA oranının %9’a kadar artmasına müsaade edilir.
     Birey %10-39 oranında TMA’yı değişmeden idrara atıyorsa hasta değildir fakat diyetlerle ve zamanla artan veya azalan vücut ve ağız kokusu şikayetleri vardır. Subklinik TMAU hastasıdır.
     TMA’nın %40 dan fazlası idrardan değişmeden atılıyorsa tipik bir TMAU hastasıdır. Başka bir şekilde tanımlamak gerekirse idrardaki TMA konsantrasyonu 10 mg/ml (18-20 mmol/mmol creatinine) olduğunda TMAU hastalığı vardır denir. (Cashman JR, 2003)
    FMO3 enziminin kantitatif tespiti mümkündür. Bu enzimin TMA’nın %95 ten fazlasını TMAO’ya dönüştürmesi gerektiği halde %90 dan azını dönüştürebiliyorsa enzim yetmezliğine bağlı olarak TMAU hastası olduğu söylenebilir.
    13 yaşından beri arkadaşlarının koktuğunu söyledikleri, fakat kendisinin ve ailesinin böyle bir kokuıyu hissetmediği 41 yaşında bir erkek hastanın vaka raporu yayınlanmıştır. Buna göre hastanın geçmişinde kafa travması, artroskopi ve menisektomi, korneal yabancı cisim çıkarma, özefajit, reflu, duodenal ülser, panik atak rahatsızlıkları tespit edilmiş, bir erkek kardeşinde benzer bir koku bulunduğu görülmüş, fakat kız kardeşinde hiç bir koku bulunmadığı öğrenilmiştir.
    Normal diyet alırken idrarında trimethylamine (TMA) seviyesi 14.7 µmol/mmol creatinine (normali 1.5-11.0 µmol/mmol), TMA-Noxide seviyesi 34 µmol/mmol creatinine (normali 17-147 µmol/ mmol), TMA/TMA-oxidase oranı 0.43 (normali, 0.01-0.21) bulunmuştur. Bu bulgular TMAU hastası olduğunu göstermiştir.
    2 ay boyunca kolin ve lesitin kısıtlı diyet ile beslendikten sonra idrar TMA 9.6 µmol/mmol'a düşmüştür. Diyetini ihmal edince yeniden 102.8 µmol/mmol 'a yükselmiştir.
     10 gün boyunca 500 mg metronidazole tablet 2x1 kullanmış düzelme görülmüşür. Genetik incelemede FMO3 gen mutasyonu bulunduğu tespit edilmiştir. (Arseculeratne G, 2007)

Kolin meydan okuma testi

     TMAU hastası olmayan sağlıklı bireylerde kolin yükelmesi kokuya sebep olmazken, TMAU hastalarında kokunun artışına sebep olur. O halde kolin yüklemesini teşhis amaçlı kullanmak mümkündür. Şüpheli bireye ağızdan 600 mg kolin verilip 0-8 saat idrar takibi ile TMA yüklemesi testi yapılabilir (Rehman HU, 1999). Bu amaç ile GNC firmasının 250 mg lık tabletlerinden 3 gün boyunca 3x1 (veya daha fazla) vermek uygundur. Buna benzer teşhis testlerine meydan okuma testleri denir. Tip 1 ağız kokusu teşhisinde anlatılan sistein şoklaması aslında bir meydan okuma testidir. (Bütün meydan okuma testleri) muayene sırasında tesadüfen ağız kokusu göstermeyen hastaları tespit etmeye yarar.
        Normal bireylere betaine (1.76 g), creatinine (1.7 g) ve lecithin (11.65 g) verilmesi idrarda TMA ve TMAO artışına sebep olmamıştır. Fakat serbest kolin (2.1 g), ve D,L-carnitine (2.97 g) idrarda hem TMA hem TMAO artışı yapmıştır.
    Bir başka çalışmada, bir grup gönüllüden sabah idrar örneği alınmış, kozmetik, parfüm, kolonya , diş ve dil temizliği yapmadan muayene edilmiş, vücut kokuları organoleptik değerlendirmesi değerlendirilmiş, koltuk altına 10x10 cm petler konulmuş, ağız havasından vsc (H₂S, CH₃SH, (CH₃)₂S) bakmak için gaz örneği alınmış, salyasından silgiç ile örnek alınmış, volatil kimyasallara bakmak için sakız ile stimüle edilmiş salya örneği alınmış, FMO3 kodlayan genlerine bakmak için kan örneği alınmış, akciğer hava örneği alınmış, meyve suyu içinde 4 gr choline verilmiş, 8 er saatlık dilimler boyunca idrar biriktirmeleri ve stimüle salya örneği toplamaları istenmiştir. Choline verilen TMAU hastası olmayan bireylerin salyalarındaki TMA seviyeleri dikkat çekicidir. (Whittle CL, 2007)

Geçici TMAU

     Puberte, menstürasyon, oral kontraseptif kullanımı kokuyu artırdığına göre TMA metabolizmasında seks hormonlarının rolü bulunuyor olmalıdır. Bu hastalığın kadınlarda daha sık görülmesi bunu doğrulamaktadır. Bayanlarda menstürasyon öncesi ve sırasındaki koku artışı, TMA oksidasyonunun hormonal inhibisyonuna bağlıdır.
Ayrıca terleme, egzersiz yapmak, ruhsal çalkantılar, kolin zengin diyet almak kokuyu artırır. Nikotin (sigara içenlerde), codeine, cimetidine, ketoconazole, sulindac, itopride, tamoxifen, hydroquinone (pigment giderici) kokuyu artırır. (p53 oksidatif enzim sistemini buraya yaz)
      Diyet ve yukarıda sayılan maddelerin vücuda bolca girmesi geçici bir TMA artışına sebep olabilir.
Bazı ilaçlar TMAU yapıcıdır. Huntington hastalığı beyin atrofisi ile seyreder ve tedavisinde ağız yolu ile 8-10 g/gün kolin asetilaz verilir. Bu miktar kolin FMO3 enziminin oksitleyebileceğinden çok daha fazla TMA birikmesine ve koku yapmasına yol açar. Alzheimer hastalarında da durum böyledir. (Cashman JR, 2003)

Hastalığın belirtileri

       Sekonder TMAU veya geçici TMAU hastaları vücut kokuları dışında her hangi bir belirti vermeyebilir. Vücut kokusuna ağız kokusu da dahildir. TMAU hastalarının %7 si kendi kokularına anozmiktir. (Cashman JR, 2003) Kendi kokusunu duymadığı için kendileri kliniğe gelmezler, getirilir veya yollanırlar.
      Ağız, vücut kokusu ve ağzında kötü tat şikayeti olan 300 den fazla bireyin 102 tanesinde tmau’nun muhtelif şiddetteki şekillerinin bulunduğu görülmüştür. Bu hastalarda bulunan vücut kokusunun klasik kitaplarda tanımlandığı şekilde balık kokusu gibi olmadığı görülmüştür. Sadece choline verildiğinde bu koku ortaya çıkmaktadır (Whittle CL, 2007)
     Bu hastaların ağızlarındaki kükürtlü bileşikler yükselmez. Bu sebeple sık kullanılan popüler sülfit detektörleri (Halimeter) kokuyu yok gösterir. TMAU hastalarının %53 ünün ağızlarında VSB >200 ppb bulunmuştur. Geri kalanlarda ortalama 200 bbp ye yakındır. (Cashman JR, 2003)

Tedavi

TMAU tedavisinin sürdürülebilir olması ancak diyet kontroluyla mümkündür. Kolin kısıtlı beslenmek problemi en aza indirir. Bu yapılmadığı zaman aşağıdaki önlemler hiçbir işe yaramaz.
       - pH 5.5 sabunlar vücut kokusunu gidermede kullanılabilir.
       - Metronidazol, laktuloz ve neomicin sülfat bağırsaktaki bakteri yükünü azaltarak kokuyu hafifletir.
       - Aktif charcoal ve copper chlorophyllin TMAO dönüşümünü artırıp kokuyu hafifletir.
       - Riboflavin FMO3 enzimi için bir koenzim görevi görür, enzimin aktivitesini stabilize der, yarı ömrünü artırır. TMAU hastalarına 30-40 mg/gün riboflavin 4x1 alması tavsiye edilmiştir.

Kaynaklar:

1- Arseculeratne G, Wong AKC, Goudie Dr, Ferguson J. Trimethylaminuria (Fish-Odor Syndrome) A Case Report. Arch Dermatol., 2007;143:81-84
2- Cashman JR, Camp K, Fakharzadeh SS, Fennessey PV, Hines RN, Mamer OA, Mitchell SC, Preti G, Schlenk D, Smith RL, Tjoa SS, Williams DE, Yannicelli S. Biochemical and Clinical Aspects of the Human Flavin-Containing Monooxygenase Form 3 (FMO3) Related to Trimethylaminuria. Current Drug Metabolism, 2003, 4, 151-170
3- Rehman HU. Fish odour syndrome. Postgrad Med J, 1999;75:451-452
4- Whittle CL, Fakharzaden S, Eades J. Human Breath Odors and Their Use in Diagnosis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2007; 1098: 252-266.